吡嘧司特鉀是由美國(guó)施貴寶公司首先研制合成的抑制抗原引起的變態(tài)反應(yīng)介質(zhì)釋放的藥物， 1991 年在日本由 BMS 公司以 Pemirolastion（商品名）、Mitsubishi-Tokyo 公司以 Alegysal（商品名） 上市，主要用于治療輕中度過(guò)敏性支氣管哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎及眼結(jié)膜炎等，劑型 主要為片劑。由于咀嚼片具有易咀嚼、味道可口（掩味或可接受的味道）、尺寸及形狀適中、 易崩解的特點(diǎn)。

1 儀器與材料

MP5002 電子天平（上海舜宇恒平科學(xué)儀器有限公司），RC8MD 溶出儀（天津天大天發(fā)科 技有限公司），UV-2600 紫外-可見分光光度計(jì)（日本 Shimadzu 公司），標(biāo)準(zhǔn)篩（上虞五四建材 儀器廠），精宏DHG-9246A 電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司），ZPS008 實(shí)驗(yàn)室旋 轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祥健臺(tái)制藥器械有限公司），BJ-2A 崩解時(shí)限測(cè)定儀（天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有 限公司），YD-35 智能片劑硬度儀（天津天大天發(fā)科技有限公司），KBF720 穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（德 國(guó) Binder 公司）。 吡嘧司特鉀(浙江金立源藥業(yè)有限公司，批號(hào) 0101820170412），蔗糖（南寧桂之隆藥用輔料 有限公司），甘露醇、微晶纖維素（旭城株式會(huì)社），可溶性淀粉、羧甲基淀粉鈉、乳糖、硬酯酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司），預(yù)膠化淀粉（湖州展望藥業(yè)有限公司），阿司巴坦（西 安泰華醫(yī)藥科技有限公司），桔子香精（泰興市三華食品添加劑廠），乙醇（湖南湘易康制藥有 限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 吡啶司特鉀嚼片的制備

2.1.1 制備工藝

按處方配比取吡嘧司特鉀、甘露醇、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、阿司巴坦和 桔子香精，分別過(guò) 80 目篩，混合均勻，以體積分?jǐn)?shù) 70%的乙醇溶液作潤(rùn)濕劑，20 目篩濕法制粒， 置 80 ℃烘箱鼓風(fēng)干燥約 2 h，18 目篩整粒，再混入處方量的硬脂酸鎂，壓片即得。

2.1.2 處方篩選

本品設(shè)計(jì)規(guī)格為 5 mg，處方以吡嘧司特鉀為主藥，甘露醇為稀釋劑和矯味劑，預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素為稀釋劑，羧甲基淀粉鈉為崩解劑，阿司巴坦和桔子香精為矯味劑；硬脂酸鎂為潤(rùn)滑 劑；體積分?jǐn)?shù) 70%乙醇為潤(rùn)濕劑，通過(guò)對(duì)制粒情況和咀嚼片外觀性狀、口味、脆碎度以及崩解度 項(xiàng)目的綜合考察，篩選最佳處方。各處方中吡嘧司特鉀均為 5 mg、香精為 3 mg、硬脂酸鎂 3 mg， 體積分?jǐn)?shù) 70%乙醇適量，其他材料用量見表 1。通過(guò)對(duì)不同處方工藝的制粒狀況和制成的咀嚼片 的外觀性狀、口味、脆碎度以及崩解度考察，處方 6 的各項(xiàng)常規(guī)檢查指標(biāo)較好，由此確立為本品 的制備處方。

2.2 吡啶司特鉀嚼片的含量測(cè)定

2.2.1 測(cè)定波長(zhǎng)的選擇

分別取吡嘧司特鉀對(duì)照品和空白輔料適量，用水溶解并稀釋使成每 1 mL 含吡嘧司特鉀約 10 µg 的溶液。按《中華人民共和國(guó)藥典》2015 年版四部分光光度法，在波長(zhǎng) 200～400 nm 內(nèi) 掃描測(cè)定。結(jié)果吡嘧司特鉀在波長(zhǎng) 357 nm 處有最大吸收，且輔料成份溶液在波長(zhǎng) 357 nm 處無(wú) 吸收，故確定 357 nm 為本品的檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

取吡嘧司特鉀對(duì)照品約 20 mg，精密稱定，置于 500 mL 量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度， 搖勻，分別吸取上述溶液 1、2、3、4 和 5 mL 置于 10 mL 量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻。用 紫外-可見分光光度儀在波長(zhǎng) 357 nm 處分別測(cè)定吸光度，以質(zhì)量濃度對(duì)吸光度進(jìn)行回歸，其回歸 方程為 A=3.1×10-3+6.21×10-2 ρ（r=0.999 8，n=5），吡嘧司特鉀水溶液的質(zhì)量濃度在 3.6～18.0 µg·L-1 內(nèi)線性良好。

3 討論

3.1 劑型與處方選擇

吡嘧司特鉀劑型以傳統(tǒng)的片劑為主，后來(lái)又出現(xiàn)了外用的鼻噴劑和滴眼液，但針對(duì)不同 適應(yīng)癥，尤其是兒童及動(dòng)物保健用藥使用傳統(tǒng)片劑有諸多不便。加之，咀嚼片有溶出快和服用 攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，所以該劑型作為首先。 處方選擇根據(jù) FDA 發(fā)布的咀嚼片關(guān)鍵質(zhì)量屬性指導(dǎo)原則，咀嚼片應(yīng)具備的四大特征：易咀嚼、 味道可口（掩味或可接受的味道）、尺寸及形狀適中、易崩解，以有利于藥片破碎和活性成分溶出。 咀嚼片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性包括硬度、崩解時(shí)限、溶出度以及其他影響生物利用度和生物等效性的因素，為處方篩選提供依據(jù)。

3.2 含量、溶出度和有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法

含量和溶出度常見報(bào)道有HPLC、RP-HPLC，紫外-可見分光光度法較為少見，雖然HPLC、 RP-HPLC 有檢測(cè)精準(zhǔn)的優(yōu)點(diǎn)，但費(fèi)用高，且耗時(shí)。根據(jù)吡嘧司特鉀對(duì)紫外-可見光有顯著的特征 吸收峰，確立采用紫外-可見分光光度法測(cè)定。驗(yàn)證表明，該方法可以滿足檢測(cè)要求和相應(yīng)的檢測(cè) 精度，并且有省時(shí)省力、簡(jiǎn)單易行的優(yōu)點(diǎn)。 有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)采用 HPLC 方法，專屬性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，吡嘧司特鉀與其降解物質(zhì)的分離效 果令人滿意，溶劑水及輔料在此條件下無(wú)干擾，經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該方法精密度高、穩(wěn)定性好。因此采 用本法作為吡嘧司特鉀咀嚼片的有關(guān)物質(zhì)檢查法。

3.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)考察

影響因素試驗(yàn)考察并沒有按照起草的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，只是有重點(diǎn)選擇性狀、溶出度和有 關(guān)物質(zhì)作為考察重點(diǎn)，因?yàn)樵谔幏胶Y選一節(jié)中，已選取硬度、脆碎度和崩解度作為篩選依據(jù)。影 響因素試驗(yàn)可以為處方調(diào)整提供支持，同時(shí)對(duì)產(chǎn)品的貯存和有效期的制定提供依據(jù)。 加速穩(wěn)定性和長(zhǎng)期留樣穩(wěn)定性試驗(yàn)為產(chǎn)品的有效期提供參考依據(jù)和數(shù)據(jù)。長(zhǎng)期留樣 12 個(gè)月數(shù) 據(jù)顯示各個(gè)考察項(xiàng)目未見明顯變化。



 

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